Cyclodextriner (CD) blev opdaget af Vellier i 1891. Det er mere end et århundrede siden opdagelsen af cyclodextriner, som har udviklet sig til det vigtigste emne inden for supramolekylær kemi, der indeholder mange videnskabsmænds og teknologers visdom og arbejde. Villiers var den første til at isolere 3 g af et stof, der kunne omkrystalliseres fra vand fra 1 kg stivelsesfordøjelse af Bacillus amylobacter (Bacillus), og bestemte dets sammensætning til at være (C 6 H 10 O 5)2*3H 2 O, som blev kaldt -træmel.
Cyclodextrin (herefter benævnt CD) er et hvidt krystallinsk pulver med ikke-toksiske, ikke-skadelige, vandopløselige, porøse og stabile egenskaber, som er et cyklisk oligosaccharid med en kompleks hulrumsstruktur sammensat af flere glukosemolekyler forbundet ved hovedet og hale. Den molekylære struktur af cyclodextrin er cyklisk hulrumstype, på grund af dens specielle struktur, eksterne hydrofile og interne hydrofobe egenskaber bruges den ofte til at danne inklusion eller modifikator for at forbedre de fysiske og kemiske egenskaber af det indlejrede materiale. Cyclodextriner indeholdende 6, 7 og 8 glukoseenheder, nemlig α-CD, β-CD og γ-CD, er almindeligt anvendt i praktiske applikationer, som vist i fig. 1. Cyclodextriner er meget udbredt inden for stabilisering af fødevaresmag og duftstoffer, beskyttelse af lysfølsomme komponenter, farmaceutiske hjælpestoffer og målrettede stoffer og duftstoffer, der fastholder dagligt kemikalier. Blandt de almindelige cyclodextriner er β-CD, sammenlignet med α-CD og γ-CD, meget udbredt på forskellige områder på grund af den moderate størrelse af hulrumsstruktur, moden produktionsteknologi og laveste omkostninger.
Betadex Sulfobutyl Ether Natrium(SBE-β-CD) er et ioniseret β-cyclodextrin (β-CD)-derivat, som med succes blev udviklet af Cydex i 1990'erne, og det er produktet af substitutionsreaktionen mellem β-CD og 1,4-butansulfonolacton. Substitutionsreaktionen kan finde sted på 2,3,6-carbonhydroxylgruppen i β-CD-glucoseenheden. SBE-β-CD har fordelene ved god vandopløselighed, lav nefrotoksicitet og lille hæmolyse osv., det er et farmaceutisk hjælpestof med fremragende ydeevne, og det har bestået godkendelsen af U.S. FDA til at blive brugt som hjælpestof til injektion.
1. Hvordan forbereder man inklusionskomplekser mellem API/lægemidler/NME/NCE og cyclodextriner?
Inklusionskomplekser indeholdende cyclodextriner kan fremstilles på en række forskellige måder, såsom spraytørring, frysetørring, æltning og fysisk blanding. Fremstillingsmetoden kan vælges fra en række foreløbige tests for at bestemme effektiviteten af inklusionen for en given metode. For at fremstille komplekset i fast form skal opløsningsmidlet fjernes i det sidste trin af processen. Fremstilling af inklusionen eller komplekset i et vandigt medium er meget enkel under anvendelse af hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD). Det generelle princip involverer opløsning af en kvantitativ mængde HPBCD, opnåelse af en vandig opløsning, tilsætning af den aktive ingrediens til denne opløsning og blanding, indtil der dannes en klar opløsning. I sidste ende kan komplekset frysetørres eller spraytørres.
2. Hvornår bør jeg overveje at bruge cyclodextriner i mine formuleringer?
① Dette kan påvirke biotilgængeligheden, når den aktive ingrediens er dårligt vandopløselig.
② Når den tid, der kræves for at nå effektive blodniveauer af et oralt lægemiddel, er for lang på grund af langsomme opløsningshastigheder og/eller ufuldstændig absorption.
③ Når det er nødvendigt at formulere vandige øjendråber eller injektioner indeholdende uopløselige aktive ingredienser.
④ Når den aktive ingrediens er ustabil i fysisk-kemiske egenskaber.
⑤ Når acceptabiliteten af et lægemiddel er dårlig på grund af en ubehagelig lugt, bitter, astringerende eller irriterende smag.
⑥ Når det er nødvendigt for at lindre bivirkninger (såsom hals-, øje-, hud- eller maveirritation).
⑦ Når den aktive bestanddel leveres i flydende form, er den foretrukne form af lægemidlet imidlertid stabiliserede tabletter, pulvere, vandige sprays og lignende.
3. Danner målforbindelser komplekser med cyclodextriner?
(1) Generelle forudsætninger for dannelsen af farmaceutisk nyttige inklusionskomplekser med målforbindelser. For det første er det vigtigt at kende arten af målforbindelsen, og i tilfælde af små molekyler kan følgende egenskaber overvejes:
① Sædvanligvis danner mere end 5 atomer (C, O, P, S og N) molekylets rygrad.
② Sædvanligvis mindre end 5 kondenserede ringe i molekylet
③ Opløselighed mindre end 10 mg/ml i vand
④ Smeltetemperatur under 250°C (ellers er sammenhængen mellem molekylerne for stærk)
⑤ Molekylvægt mellem 100-400 (jo mindre molekylet er, jo lavere er lægemiddelindholdet i komplekset, store molekyler passer ikke ind i cyclodextrinhulrummet)
⑥ Elektrostatisk ladning til stede på molekylet
(2) For store molekyler vil de fleste tilfælde ikke tillade fuldstændig indkapsling i cyclodextrinhulrummet. Sidekæder i makromolekyler kan dog indeholde egnede grupper (f.eks. aromatiske aminosyrer i peptider), som kan interagere med og danne partielle komplekser med cyclodextriner i vandig opløsning. Det er blevet rapporteret, at stabiliteten af vandige opløsninger af insulin eller andre peptider, proteiner, hormoner og enzymer er blevet væsentligt forbedret i nærvær af egnede cyclodextriner. I betragtning af ovenstående faktorer ville det næste skridt være at udføre laboratorietests for at vurdere, om cyclodextriner opnår funktionelle egenskaber (f.eks. forbedret stabilitet, forbedret opløselighed).
